На протяжении пяти лет мы сообщали о свойствах Transfer Factor (TF) и Transfer Factor Plus (TF+) с точки зрения их очевидного иммунного воздействия. В целяхупрощения понимания мы использовали такие термины, как усилительная, информационная и подавляющая функции. За последние годы благодаря развитию молекулярной иммунологии появилась возможность предоставить подробную информацию о том, каким образом иммунная система регулирует и управляет данными реакциями. В настоящее время мы обладаем информацией о группе иммунных сигнальных соединений, называемой интерлейкинами. Интерлейкины, насчитывающие более 20 различных типов, представляют собой мембранные сигнальные датчики, которые прикрепляются к специфическим рецепторам на поверхности иммунной клетки. После прикрепления в клетку поступает сигнал, в результате чего активизируется генетически закодированная функция. Процесс подачи сигналаи взаимодействия не является линейным, а скорее представляет собой сложную матрицу или сеть. В этой сети процессы управляются группами интерлейкинов, выделяемых целым рядом эффекторных клеток таких, как макрофаги, дендритные клетки, NK-клетки, TH1, TH2 клетки, T регуляторная клетка и другие.
В данной инструкции мы рассмотрим феномен этого иммунного сигнала и ознакомим с терминологией, употребляемой в современной молекулярной иммунологии
Физиологическая и молекулярная основа памяти или информации закодированной в уникальных молекулах имеет давнюю историю. Открытие ДНК Watson и Crickнесколько десятилетий назад послужило толчком к пониманию того, как простой набор молекул может дать начало человеческой клетке, которая становится человеческим организмом. Подобные открытия показывают, как в результате химических процессов возникает память, эмоции и сложные процессы мышления,какими бы абстрактными они ни были. Иммунная система является еще одним проявлением этого плана, в основе которого лежит первобытный инстинкт выживания. Функция иммунной памяти чрезвычайно важна для успешной работы иммунной системы, а значит, важна для нашего выживания.
В одном из недавно опубликованных обзоров я говорил о биологических, клинических и молекулярных особенностях, указывающих на то, что TF является молекулой иммунной памяти (Bennett 2003). Эти данные достоверны. Часть маленькой молекулы TF кодирует антигенную структуру организмов, воспринимаемых иммунной системой в качестве угрозы. Довольно небольшое количество аминокислот в определенной последовательности дает информацию о распознавании или запоминании этой угрозы с тем, чтобы в соответствии с этим запрограммировать нейтральные Т-лимфоциты. Этот набор Т-клеток увеличивается и включает цитотоксический лимфоцит (CTL), клетки Т-хелперы (TH0, TH1, TH2), природные клетки-киллеры (HK-клетки) и Т-регуляторные клетки (T Reg.). Становится очевидным, что молекула TF располагается на верхушке «H» подобного рецептора Главного Комплекса Гистосовместимости или MHC. После того, как молекула закрепилась на верхушке,соединение TF и MHC превращается в уникальную антиген специфическую зону распознавания, готовую к контакту со своей реципрокной структурой в средепатогенных угроз.
Таким образом, данные свидетельствуют о том, что TF является памятью иммунной системы и уникальной молекулой, присущей большинству позвоночных животных.
Очевидно, что Трансфер Фактор сам по себе не оказывает непосредственного воздействия на стимуляцию иммунитета. Скорее в результате воздействия TF высвобождаются такие медиаторы, как интерлейкины. APC (антиген процессирующая клетка) должна обработать антигенные структуры микроба и выработатьреципрокный (соответствующий) пептид. Такой молекулой является TF. Затем антиген презентируется нейтральной Т-клетке любого типа или класса CD. Данный процесс представляет собой одно из звеньев общей цепи. Вначале MHC должен принять TF. Затем, по сигналу Т-клетка экспрессирует рецепторы интерлейкина-2 (IL-2)и вырабатывает сам IL-2. Благодаря положительной обратной связи, Т-клетка становится очень активной. Проведенные нами исследования NK-клетки in vitro показали, что IL-2 обладает значительным усилительным действием. Во время процесса презентации антигена дополнительно образуются другие цитокины.
Все эти события происходят в лимфоидной ткани, где в большом количестве присутствуют NK и другие Т-клетки. Таким образом, окружающие клетки также активизируются, и в них увеличивается как количество IL-2, так и других интерлейкинов. Имеются данные о том, что хотя NK-клетки и содержат рецепторы для TF, они используют их не в целях распознавания, а скорее в целях управления ранней иммунной реакцией. NK-клетки более высокоорганизованны, чем предполагалось ранее, и принимают участие в иммунной регуляции.
Еще раз хочу подчеркнуть, что процессы, которые мы вам пытаемся представить в упрощенном виде, гораздо более сложные, с огромным количеством взаимосвязанных событий, в которых участвует TF. Таким образом, вероятно, следует рассматривать усилительную функцию как результат процесса обучения, осуществляемого TF. Нам всем известно, что образование играет положительную роль в нашей жизни, и ярким примером этого является иммунная система. Следовательно, можно сказать, что TF осуществляет иммунное «усиление путем обучения». Данная фраза соответствует первой функции молекулы иммунной памяти.
Помимо того, что TF обучает иммунную систему усилению иммунной функции, другие компоненты TF Plus оказывают воздействие на раннюю активизацию иммунной системы посредством специальных рецепторов, расположенных на Моноцитах, и в частности на Антиген Процессирующих Клетках или APC's. эти клетки заселяют те ткани, где может происходить портальная инвазия. APC's имеют Toll рецепторы (TLR) и различают по крайней мере 10 типов таких рецепторов. У низшихживотных таких, как насекомые имеются Toll рецепторы, и они служат для распознавания структур патогенного характера. Многие компоненты TF+ воздействуют, по крайней мере, на один ряд TLR's на APC's. Как только соединение типа Beta 1–3 глюкан начинает воздействовать на соответствующий TLR, активизируется APC.В случае инвазии Макрофаг превращается в «сердитый макрофаг» и активно преследует, а затем перерабатывает микроб или опухолевую клетку. В результате этого процесса активации высвобождаются: IL-2, IL-12, интерфероны и Фактор Некроза Опухоли (TNF). Эти передающие сигнал цитокины оказывают сильное воздействие, как на врожденные, так и на адаптивные иммунные реакции. В современной литературе имеются сведения о синергии TF и соединений, стимулирующих TLR опосредованные реакции. Таким образом, определение «Иммунное усиление путем синергии» является вполне уместным.
Самой сложной областью в молекулярной иммунологии являются механизмы иммунной регуляции. На заре клеточной иммунологии пролиферация Т-клетокдостигалась путем добавления различных растительных лектинов типа Conconavlin A к культурам in vitro. И наоборот, ученым удалось продемонстрировать, что растворимые продукты Т-клетки могли снижать пролиферацию Т-клеток in vitro, и таким образом появился термин «супрессорный фактор». Ученые решили, что этот фактор происходит от Т-супрессорных клеток. Сейчас мы понимаем, что эти ученые вероятнее всего наблюдали действие таких интерлейкинов, как IL-4 и IL-10.Эти интерлейкины являются мощными регуляторами. Все интерлейкины вырабатываются множеством иммунных клеток. Существует некая Т-Регуляторная Клетка, оснащенная уникальными CD маркерами, которая может быть главным винтиком иммунного баланса, обеспечивая как регуляцию по вертикали, так и сдвиг вправо или влево на оси TH1–2.
На рисунке изображена концепция баланса реакций Т-хелпера. По последним данным модель слишком проста, и что для достижения баланса Т Регуляторной Клетке нужна точка опоры.
В левом верхнем квадрате — гиперчувствительность замедленного типа (DTH), цитотоксичность.
В левом нижнем квадрате - Т-клеточно-опосредованный аутоиммунитет, отторжение трансплантанта
В середине - влияние иммунологических факторов, включая цитокины
В правом верхнем квадрате — гуморальный иммунитет
В правом нижнем квадрате — аллергия, антитело-опосредованные аутоиммунные заболевания, толерантность.
Сбалансированная иммунная реакция чрезвычайно важна для организма. Тем не менее, для некоторых патогенов необходима более мощная реакция для успешной борьбы с болезнью. Поэтому идея гуморального и клеточного баланса приобретает огромное клиническое значение. Система, разбалансированная в результатефенотипического проявления генетической предрасположенности, не в состоянии сдерживать вирусную инфекцию или вырабатывать гиперчувствительные к аллергенамантитела.
В настоящее время, очевидно, что баланс и регулирование реакции Т по отношению к В клеткам эффективно осуществляется путем стимуляции иммунной системына самых основных уровнях. В культурах, где дети воспитываются в условиях повышенной гигиены, ограничивающей закалку иммунитета, недостаточно стимулированная иммунная система, как правило, начинает слишком активно реагировать на обычные домашние аллергены. Эти наблюдения были подтверждены экспериментами на моделях мышей и развитием различных заболеваний от диабета до тяжелых аллергий.
На рисунке показана роль NK-клеток в осуществлении баланса клеток Т-хелперов. В процессе активирования NK-клеток APC презентирует ряд рецепторов, включая MHC с молекулой TF. Очевидно, что в случае NK-клетки TF не обучает, а влияет на последовательность выработки интерлейкинов. Интерлейкины в свою очередь определяют баланс реакций. До сих пор не выяснено, каким образом регулируются интерлейкины, однако, вероятнее всего в APC поступают какие-то другие сигналы,в результате чего APC воздействует на NK-клетку.
Рис. Дисбаланс функций NK-клеток.
По своей супрессивной функции TF и TF+ схожи с системными супрессорными препаратами. Гораздо более точным и ярким было бы сравнение стимуляции основной иммунной системыс заменой разрядившихся батареек в термостате. Благодаря энергии стимуляции возникают сигналы, регулирующие температуру. Точно так же функционирует иммунная система.При возбуждении иммунной системы в случае возникновения угрозы, сигналы от IL, активизирующие иммунную защиту, также приводят к смещению баланса и ресурсовот аллергического компонента. Подобным же образом при активации Т-хелперов и Т-регуляторных клеток, клеточные реакции, имеющие тенденцию к клеточному аутоиммунитету, подвергаются понижающей регуляции.
Таким образом, было бы более правильным сказать, что TF и TF+ усиливают иммунный баланс.Этот подход может вызвать разногласия, поскольку существует мнение, что TF+ не следуетиспользовать при аллергических или аутоиммунных заболеваниях. Однако, полученные новые данные говорят в пользу обратного утверждения, и я считаю, что мы должны верить этим данным.
Целью данной инструкции является развертывание дискуссии в 4Life и MAB с целью выработки новых и более точных определений, которые бы более эффективно
характеризовали функции трансфер фактора и его роль в укреплении здоровья.